微反应、固定床、釜式反应器杂化，实现硝化、加氢、环化、还原全连续

图2.  Afizagabar(S44819)合成路线

INT15的合成过程：原料STM1先硝化后得到中间体11，中间体11经过Dakin−West反应、还原得到中间体13，中间体13关环、再经过还原得到关键中间体INT15。

本文主要介绍INT15的多步串联合成研究过程。

一. 硝化工艺过程研究

1. 釜式硝化工艺研究

• 合成INT15的第一步硝化，釜式工艺是以硝酸-硫酸混酸为硝化剂，反应时间50−90分钟。但当温度升高，会生成危险的二硝基衍生物而安全风险大。

• 硝化反应放热量大，步骤本身的反应热存在安全风险。而且后续步骤的反应热也存在安全风险。从DSC数据可知(图3)，中间体11和中间体12的分解能量非常的高， (ΔHINT11 = −745 J/g, onset: 205 °C; ΔHINT12 = −1394 J/g, onset: 187 °C)，如果发生分解那么后果将会变得非常严重。

图3. 中间体11和中间体12的DSC谱图

2. 微反应连续硝化工艺研究

作者对传统的硝化工艺进行了重新设计，使用微反应器代替间歇釜来实现硝化过程。

图4.连续流硝化反应

作者选用硝酸（HNO3）和冰醋酸（AcOH）作为硝化剂，对连续反应条件做了优化。通过实验得到硝化步骤的操作参数范围为：温度为35~45℃，停留时间30S，流速范围为1-6mL/min，反应转化率接近100%。

该连续流工艺与传统釜式工艺相比：

• 连续流微反应反应时间大大缩短（由釜式50−90分钟缩短到30秒）；

• 连续流无低温操作，节省能耗（微反应可以在35~45℃下进行，釜式在-65°C下进行）；

• 反应可控性好，易于放大；

• 消除了二硝的产生，生产的安全性大大提升。

二. 固定床加氢过程研究

图5. 氢化步骤反应方程式

针对INT12加氢的过程，作者采用了固定床工艺。作者选用Pd/Al2O3做为催化剂，在固定化床式加氢反应器中进行反应，通过加入HCL将INT13分批成盐的方式解决其不稳定的问题。并且，作者打通了微反应器硝化和固定床反应器氢化的两步连续过程。

同时，为了减少单元操作和溶剂置换工序，作者对氢化、关环以及还原步骤的溶剂进行了优化。

表1.不同溶剂对氢化和环化反应的影响

研究发现，使用四氢呋喃/二氯甲烷/乙腈体系不仅有很高的氢化以及环化的转化率，而且可以将硝化、氢化、环合以及还原工序串联，实现连续化生产。

多步反应全连续，溶剂的选择往往是成败的关键。

三. 多步串联合成中间体INT15

图6. 连续串联合成中间体INT5工艺流程图

作者选用微通道反应器、固定化床加氢反应器、釜式反应器杂化的方式，经过溶剂筛选、工艺条件优化，将硝化、氢化、环化、还原反应步骤串联，中间不经过分离，实现了多步反应的全连续（图6）。多步全连续工艺不仅可以减少操作步骤，而且生产效率大幅度提高。串联后，实验室规模稳定运行5小时，并以11.95g/h的通量得到97.1%纯度的INT15。