Covid重症用药 - 2,6-二异丙基苯酚镇静剂的连续化合成工艺

更新时间：2022-08-04 点击次数：1663

研究背景

C12H18O（2,6-二异丙基苯酚，化合物8）是一种用于麻醉和重症监护医学的静脉药物。在疫情大流行的高峰期，重症监护患者需要长时间持续输注C12H18O镇静剂来帮助他们呼吸，需求量大于供应量，所以其重要性变得更加明显。

【传统方法面临的挑战】

C12H18O的低成本、低利润率和制造难度阻碍了制药公司的扩大生产；
苯酚与丙烯气体在路易酸催化下的傅克烷基化制备C12H18O的方法已经被广泛的报道。然而，苛刻的反应条件、差的区位选择性和繁琐的精馏使得该方法对于C12H18O的连续流动多步合成缺乏吸引力。

【新工艺优势】

本报道采用对羟基苯甲酸作为原料来提升傅克反应的区位选择性，报道了一种高效的两步连续流动化学叠缩工艺制备高纯度的C12H18O的方法。

图1. 连续流新工艺流程图

研究过程

一. 傅克反应的区位选择性及研究结果

由于4-羟基苯甲酸的低溶解性，研究者转用4-羟基苯甲酸甲酯作为研究底物。尽管如此，随着反应的进行，溶液的粘度仍会显著增加（与进料罐溶液相比），所以增加一股进料，将甲苯通过T型混合器引入反应器出口，以避免反应器通道内局部压力过高。

表1. 第一步傅克反应的连续化设计和研究结果

研究结果表明：

直接比较相同连续流动条件（Entry 1 & 2）与其间歇反应对比（Entry 9 & 10），也可以证明以连续方式制备C12H18O第一步中间体的优势。

二. 第二步脱羧反应的连续流工艺研究

图2. 第二步脱羧反应连续流工艺流程

研究者继而转向第二步脱羧反应的连续流工艺研究，优化设置双泵进料系统，其中一个进料7的混合溶液，另一个进料氢氧化钠水溶液。

1. 溶剂选择

在两相脱羧过程中，需要一种醇类溶剂作为水相和有机层之间的相转移剂。对甲醇、乙醇和2-乙氧基乙醇进行了筛选。由于脱羧所需的高温条件，2-乙氧基乙醇是最佳的溶剂，且可以避免堵塞的发生。

2. 工艺优化

在甲苯：2-乙氧基乙醇为1:1作为混合溶剂产生的转化率最高，当反应在180°C下进行，停留时间为30分钟时，反应未达到*转化（Entry 1，表2 ）。随着温度逐渐升高到200°C，NaOH的量增加到6当量，35分钟后原料几乎*转化（Entry2-4，表2 ) 。

表2. 脱羧反应连续流工艺优化结果

三. 两步的叠缩工艺

在以上实验结果的基础上，进而研究了这两步的叠缩工艺。将第一步的反应混合物收集到接收罐中，在其中稀释并丢弃含水酸层。然后用甲苯/2-乙氧基乙醇（至0.67 M）稀释有机层，随后将其与NaOH水溶液一起泵入T型混合器，继而进行脱羧步骤继续以73%的分析产率生产C12H18O。

图3.两步的叠缩工艺及放大流程图

作者使用60 g起始原料4-羟基苯甲酸甲酯 8 将该叠缩工艺重复放大几次，可以73%的核磁共振产率和49%的分离产率稳定地得到C12H18O-3 (≥99.8%纯度）。

实验总结

连续流有机合成凭借其各种优势带来了研究、开发和制造的模式转变，学术界和工业界都描述了其在活性药物成分（API）制造中日益重要的作用。
研究者报道了一种使用连续流动化学生产C12H18O的多步骤工艺。五步工序的放大步骤（两个连续流动化学合成、两个半连续的提取方法和一个纯化步骤）提供了高纯度的C12H18O。
该工艺将两个连续流化学步骤进行叠缩，使用简单、廉价且易于获得的试剂，最大限度地减少了两步傅克反应中形成的杂质数量，为这种广泛使用的活性药物成分提供了一种可行的方法。
该方法将傅克反应和脱羧反应进行工艺强化，傅克反应的反应温度达到120℃，停留时间5分钟；脱羧反应将所有反应体系（水和2-乙氧基乙醇）加热到沸点（200°C）以上，提高反应速率和转化率，停留时间为35分钟。

参考文献：Org. Process Res. Dev. June 23, 2022