一氧化氮（NO）通常来自汽车尾气，是Ostwald过程的产物，也是硝酸工业生产的重要中间体。通过NO还可以得到NaNO2、Cl-NO及N2O3等重要的亚硝化试剂。
亚硝化是一种将NO部分引入有机物质的多功能方法支架。虽然NO对有机物没有反应性，但NO的下游产品已被用作有机合成中的亚硝化剂，有着非常广泛的应用。
康宁欧洲认证实验室，列日大学综合技术与有机合成中心（CiTOS）Jean-ChristopheM.Monbaliu教授对NO合成N2O3以及N2O3的下游应用进行了连续流化学研究，解决了N2O3在反应中的高活性和不稳定性带来的安全问题。这种在线制备、在线监测的新方法给N2O3的综合利用带来极大的应用价值。
研究过程
一、N2O3在线制备
如下图所示，气体和非质子溶剂在X型混合器(M1)中接触，0°C温度下在反应器I中反应。当NO和O2的流速达到4:1时，反应器I中出现无气泡的N2O3蓝色溶液。生成的N2O3蓝色溶液与含反应底物的溶液在第二个X型混合器(M2)中接触，并在一定温度下在反应器II中完成亚硝化反应。
通过MFC和进料泵实现物料的精准输送，使得该装置在运行状态下能获得浓度可控的N2O3溶液。并且该设备能在40分钟内稳定运行，产生均匀的N2O3溶液且浓度稳定(波动<0.5%)。
值得一提的是，在反应器II的设计中，作者使用了六通阀设计。这种设计既能满足连续亚硝化反应，也能进行N2O3溶液的收集，再配以过程检测技术（PAT），可以获得批量稳定的N2O3溶液。
二、亚硝化反应的实际应用
苯并三唑和西德酮（Benzotriazole和Sydnone）类的化合物是重要的API中间体（下图所示），其骨架杂环通常是以亚硝化反应进行构建。
基于上面的连续流装置的设计，通过筛选反应温度、反应溶剂、反应压力以及N2O3使用当量，系统性地合成了这两类化合物，并且均获得较高收率。其中Benzotriazole收率96%，Sydnone收率99%。
三、底物拓展实验
进一步在基础骨架化合物的基础上，拓展了反应底物。借助于连续流化学的优势，合成了大量的含官能团的骨架化合物，结果显示其收率普遍良好。
研究小结：
1、在线制备：通过连续流化学实现浓度可控的无水N2O3溶液在线制备，解决常规釜式工艺中气液传质受限的问题；
2、在线消耗：结合连续流装置和PAT制备稳定浓度的N2O3溶液，用于连续或者批量亚硝化反应，结果显示可以获得较高或者良好的收率；
3、提升安全性：通过使用连续流反应器，有毒气体和放热剧烈的安全问题被最小化；
4、快速工艺开发效率：借助于连续流高效工艺开发的优势，实现更快工艺条件筛选。
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