提升消炎药CRA-680收率的连续流反应技术

更新时间：2023-03-31 点击次数：672

　　CRA-680是治疗炎症疾病的有前景的药物。它主要治疗以Th2细胞（CRTH2）上表达的趋化剂受体同源分子为靶点的炎症。

　　其合成通常是以化合物碘吲哚（化合物3）和硼酸异喹诺酮酯（化合物4）经Suzuki–Miyaura偶联反应得到化合物（化学物2），经水解后获得。其中偶联反应在经过多种条件筛选后，以Pd2(dba)3,tBu3P·HBF4,K3PO4，正丁醇以及水体系可获得较高收率。

　　该反应物料是一种三相混合物。包括两种液体，除了作为固相存在的不溶性催化剂外，这两种液相仅部分可混溶。反应需要非常快速的反应加热和混合，这在釜式工艺中很难实现。

　　釜式小试中还发现该反应需在加完物料后快速地升温至70℃，其HPLC含量可达90%以上。进一步放大该偶联反应至公斤级以上，特意选用加热速度更快的蒸汽釜，最终收率仅有56%。通过HPLC分析，其中杂质5和杂质6较多，同时含有一些其他杂质，如杂质7，8，9。

CRA-680的合成反应

　　放大实验的失败促使作者对偶联反应进行了一次全面的重复实验，如下表所示，结果表明：

　　1、反应底物3和4在该催化剂及溶剂体系下，其稳定性都大大降低；

　　2、稍长时间的放置，均会发生明显地降解；

　　3、该反应须在反应底物迅速混合，快速升温的情况下，才能达到较好的反应效果，如下表中的B4、B8和C2。

釜式工艺下工艺参数的筛选

　　上述实验结果表明，传统的釜式反应器不适合该反应的放大。美国辉瑞公司研发部的科学家，将目光转向了连续流反应技术，希望借助于连续流反应器技术高效传质和换热特点以及易于放大的特性，获得较好收率。