【辉瑞案例】如何解决Suzuki−Miyaura放大难题？

背景介绍

美国辉瑞公司全球研发部化学研究与开发部的研究人员在合成具有潜在活性的候选药物CRA-680(1)时，需要采用Suzuki−Miyaura偶联反应。

图1. GMP阶段合成的CRA-680及明显杂质

实验研究中发现，反应快速加热至70℃始终能得到>90%的产品，总杂质为6 ~ 10%，实验室中分离收率为80%，产品纯度优良。

随后研究人员将规模放大至一公斤，实验结果发现多种杂质水平明显升高，产品分离收率降低至56%。副产物5达到18.7%，去碘杂质6达到9.4%，还有少量其他杂质，包括吲哚二聚体7、异喹啉二聚体8和异喹啉硼酸9，其含量为1 ~ 2%。

研究内容

针对上述釜式实验结果，研究人员确认是放大导致了反应结果变差，主要有以下两个原因：

• 反应釜搅拌率和温度升温斜坡已经达到了生产设施的上限，加热升温时长（30分钟）比理想的反应加热时间（15分钟）长；

• 非均相反应物混合不充分。

从釜式放大反应中发现的问题，促使研究人员开始对该反应进行更深入的研究。

研究发现如果能满足即时混合和加热的要求，就能在产能放大后获得更好的收率。因此研究人员把连续流工艺作为一个有效的解决方案。

研究人员设计了如下方案：

图2.连续流方案设计

该反应在连续流设备上表现良好。通过检测，原位产品收率为91%，分离收率为80%。

表1. 连续流工艺和釜式工艺结果对比

• 在流动反应中观察到的副产品5为3.0%，而在批量过程中则为18.7%；

• 脱碘杂质6的检测率为2.6%，而之前为9.4%；

• 杂质7和8的检出率小于0.5%；

• 产品（1.4公斤）以80%的产率分离出来，纯度很高。

值得注意的是，在釜式条件下的第一次放大试验中观察到的两个最大的杂质被大大减少。

研究小结

1. 研究人员成功地开发了一种连续流工艺，以解决Suzuki-Miyaura偶联反应放大中的杂质问题；

2. 连续流快速加热和良好的混合是该反应成功的关键；

3. 连续流工艺明显优于釜式工艺，该反应成功地在1.6 kg的规模上进行，产量从56%增加到80%；

4. 与面临产量规模放大挑战的釜式工艺不同，连续流工艺可以满足更大的生产需求。
   

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参考文献：Organic Process Research & Development 2022 26(12), 3283-3289