【新案例】连续流光化学 - 苄位氧化新方法

更新时间：2024-03-13 点击次数：493

研究背景

苄位氧化反应是有机合成中重要的官能团转化方法之一，但传统的苄位氧化反应通常需要高温和强氧化剂等严苛条件。

2018年，中科院上海有机所左智伟教授课题组，利用铈催化剂CeCl₃和醇共催化剂TCE在室温和400nm LEDs光照下产生了高活性的烷氧自由基，进而活化烷烃的C-H键形成烷基自由基，通过自由基途径最终实现轻质烷烃的高选择性胺化和烷基化反应。

【新案例】光促双重催化环加成反应

作者设想是否能将这一高效的协同催化体系应用于烷基芳烃C-H键的氧化反应，从而大幅提高反应效率，缩短反应时间，在连续流反应器中的实现更高的产量。

为验证这一设想，左智伟教授课题组基于康宁低流量微通道反应器，构建了一套适用于气液两相反应的连续流动光反应系统（如图1所示）。

图1. 流动光反应器装置图

作者选用Ce(NO₃)₃•6H₂O作为铈源，三氯乙醇2,2,2-Trichloroethanol, TCE）作为HAT催化剂，乙苯作为模板底物，氧气作为氧化剂，利用康宁微通道反应器，在400 nm LEDs光照下对共催化剂和流动参数进行了优化（实验结果见table1）。

表1 . 蒽-铈协同催化乙苯苄位氧化反应条件优化

对共催化剂的筛选结果表明：仅靠铈-醇复合物催化反应，只能以14%的收率和1.3 mmol/h的产量获得苯乙酮（table1，entry 1），这是因为反应催化效率低，原料转化不完全造成的。

而当加入蒽类化合物作为共催化剂后，反应效果都会有不同程度的改善。其中，9,10-二溴蒽（DBA）具有非常好的促进效果，能够将收率提升至92%，进而将产量提升至8.4 mmol/h（table 1，entry 2～5）。

气液两相的流速不仅决定着乙苯与氧气的摩尔比，也会直接影响到反应的停留时间和气液混合传质效果，是决定反应效果的重要因素。

实验结果表明:

在保持液体和气体的流速比例不变，将两相流速同时翻倍，缩短停留时间至1.8 min，会导致原料转化不完全，只能获得63%的收率；
若将两相流速同时降低至原来的一半，延长停留时间至7.2 min，也会因为过度反应导致收率降低至73%。
此外，若保持液体流速不变，仅减半氧气流速（氧气与乙苯的摩尔比变小），小幅延长停留时间至4.3 min，则会因为氧气浓度不足导致反应不完全，使得收率降至42%（table 1，entry 6-8）。
另外，对氧气压力的考察结果显示，在保持停留时间不变的情况下，降低氧气压力至4 bar，会使产率降低至80%；而提高氧气压力至10 bar，也会导致过度氧化的比例增加。

在获得最佳反应条件后，作者还与近期文献报道的使用廉价金属活化烷烃C-H键的光催化体系进行了比较。这些光催化体系包括：

Schelter小组使用的铈催化体系;
Noël小组使用的TBADT催化剂;
段春迎小组使用的铁催化体系;
以及Rovis等人使用的铜催化剂体系。

结果表明，在同样的流动化学条件下，以上这些光催化体系的催化效率都很有限，产率和产量比作者发展的DBA/Ce催化体系显著下降（table 1，entry 11～15）

在确立了最佳的反应条件后，作者进一步研究了该协同催化体系的底物普适性（table 2）。

表 2 烷基芳烃的底物拓展

研究结果表明：

对乙基苯类底物对位取代基电子效应影响的考察结果表明，无论苯环上带有给电子（如甲氧基）还是吸电子取代基（如硼酸酯、乙酰基和酯基等）反应都可以顺利进行，并以优异收率获得苯乙酮类产物。

该催化氧化体系具有很好的化学选择性，并没有观测到苄位C-C键断裂导致的苯甲酸副产物。

对于苄位苯基取代的二甲苯和环状的芴，也能在3.6 min的保留时间内，分别获得79%和85%的收率，以及4.2 mmol/h和3.8 mmol/h的产量。

对于更加活泼的苯酞，反应则更加迅速，在更高的0.1 M浓度下实现85%的收率，取得7.7 mmol/h的高产量。

最后，对于烷基侧链远端取代的（如OTBS、Cl或CN等取代基）底物，反应同样可以顺利进行，以58%～84%的收率和1.9 mmol/h～5.2 mmol/h的产量选择性地获得苄位氧化的产物。

为了探究这种协同催化体系可能的机理，作者首先测定了DBA的UV-Vis吸收光谱和荧光发射光谱，结果显示DBA可以吸收300～420 nm波长范围内的光子，从而跃迁至激发态（[DBA]*）并发射出400 nm～550 nm的荧光（图2A）。因此，400 nm LEDs光源可以激发DBA跃迁至激发态。

有研究表明，在有氧条件下氧气能够有效地淬灭DBA的荧光，产生DBA的自由基正离子（[DBA]•+）。而DBA的自由基正离子又有足够的氧化性（E1/2= 1.45 V 相对于乙腈中的SCE[27]，图2B）将Ce(III)再生为Ce(IV)（E1/2= 0.40 V相对于乙腈中的SCE），从而促进铈的催化循环，显著提高催化效率。

图 2 (A)DBA 的 UV-Vis 吸收和荧光发射光谱,(B)的循环伏安图,(C)可能的协同催化机理

根据以上的机理实验和课题组之前对蒽-铈协同催化和铈-醇复合物LMCT-HAT催化机制的深入研究，作者提出了以下可能的催化循环：

首先，四价的铈-醇在400 nm LEDs光照下发生光促的LMCT均裂过程，产生三氯乙氧自由基和三价铈复合物。
随后，三氯乙氧自由基在室温下通过HAT过程活化乙苯苄位的C-H键，产生苄基自由基。苄基自由基再被氧气捕获形成苄基过氧自由基，进一步被体系中的还原性物种还原，最终形成氧化产物苯乙酮。
基态DBA吸收400 nm LEDs发出的光子跃迁至激发态，随后被氧气或体系中产生的过氧物种氧化，产生DBA自由基正离子。
DBA自由基正离子进一步与体系中的三价铈复合物发生SET过程，从而将Ce(III)氧化再生Ce(IV)，自身得到一个电子回到基态，从而同时闭合有机光催化剂循环进和铈催化循环。

本研究将康宁微通道反应器作为基础，搭建了流动光化学反应器装置，使得实验效率变得高效。
采用蒽-铈协同催化和LMCT-HAT催化策略，使用DBA和铈-醇配合物作为光催化剂，在连续流反应条件下，以很高的效率实现了各种烷基芳烃的苄位C-H键的高选择性氧化反应。
该催化体系使用廉价易得、环境友好的铈醇催化剂和有机光催化剂，条件温和，具有良好的官能团兼容性和广泛的底物普适性。为发展关键药物中间体的绿色合成提供新途径。

参考文献：

Acta Chim. Sinica 2023, 81