【最新综述】点击反应中的流动化学Ⅰ

更新时间：2024-03-13 点击次数：555

研究背景

Barry Sharpless、Morten Meldal和Carolyn Bertozzi教授因其在 “点击反应” 方面的开创性工作及其对生物正交变换的扩展而于2022年获得诺贝尔化学奖。

毫无疑问，最重要的点击反应类型是铜催化的叠氮化物和炔烃之间的[3+2]环加成，通常被称为Huisgen环加成。随着Sharpless奠定了点击化学的基本原理，很明显，Huisgen环加成符合点击反应的标准。

Huisgen环加成是合成三唑类化合物的重要方法。药物发现三唑类化合物在生物活性分子中是普遍存在的。到目前为止，三唑在药物化学、材料科学、超分子化学、生物偶联和组合化学技术中发挥着重要作用。

快速方便地构建1,2,3-三唑环为合成化学开辟了新的途径，具有重要意义。与传统的批处理方案相比，连续流技术具有几个优点：

在这篇综述中，作者概述了在连续流反应器系统中进行的不同类型的点击反应，并强调这项技术如何为传统的间歇反应提供更优选的替代方案。

铜催化Huisgen环加成反应

2007年，Steven Ley的团队开发了一个占地面积小的模块化流动反应器系统，用于通过Huisgen环加成反应合成克级1,2,3-三唑。

作为这项工作的后续工作，作者还发表了一项有趣的使用Bestmann−Ohira试剂连续流动合成末端炔烃的研究。

该小组还将上述技术结合成一种两步连续流方法，包括原位合成炔烃及其铜催化的与叠氮化物的环加成。

2009年，Bodgan和他的同事，使用Bestmann−Ohira法连续流动合成炔烃，开发了一种流动反应器系统，用于使用简单的铜管作为催化剂连续生产1,2,3-三唑。

这项研究的目的是避免有机叠氮化物的分离，从而降低其快速剧烈分解的风险。

相反，叠氮化物是由相应的烷基卤化物（7a−f）原位生成的，并使用流动化学系统直接用于一锅反应。此外，该小组发现，使用铜管将起到催化剂的作用，从而消除了对催化剂铜的需要或任何额外的铜基均相或非均相催化剂的使用（Scheme 4）。

2010年，Kappe的团队发表了一篇关于连续流动条件下铜催化的Huisgen环加成的机理研究。他们的主要目标是研究应用Lipshutz−Taft催化剂体系的可能性，该催化剂体系是Cu/C和Cu2O的混合物，专为炔烃−叠氮化物点击反应开发。

Kupracz等人发表了一种独特的多步合成叠氮化乙烯的方法，随后在连续流动条件下进行Huisgen环加成。尽管乙烯基叠氮化物的批量合成已有50年的历史，但它使用了叠氮化碘（IN3），这是一种在一氯化碘（ICl）和叠氮化钠反应中形成的高爆炸性试剂。

因此，Kupracz的团队开发了一种更安全的等效试剂，并通过将合成转移到流动化学系统来减轻风险（Scheme 5）。

对于连续流动实验，使用DBU的聚合物结合变体，将其装载在与之前使用的玻璃管类似的玻璃管中。为了避免10的分离，将两个流动反应器连接成叠缩系统，直接产生叠氮化乙烯11，总产率在42%和91%之间。

在掌握最佳条件的情况下，他们使用先前合成的叠氮化乙烯11以中等至良好的产率（39−78%）获得了12种不同N-乙烯基取代的三唑（16a−l）的化合物库。

2012年，Tu及其同事在亚微通道反应器系统中（带有定制压电换能器模块的铜盒式反应器）应用超声波处理后，观察到Huisgen环加成的加速。

在发表了他们在铜管中进行的第一个实验后不久，Bogdan等人继续研究连续流中的Huisgen环加成，旨在构建具有类药物功能的12−22元大环（Scheme 8）。

大环合成通常需要高度稀释的溶液，他们工作的一个有趣方面是，流动实验不需要高度稀释的溶液。这是连续流动中产生大环的闭环反应的第一个文献例子。

在掌握最佳条件的情况下，他们使用先前合成的叠氮化乙烯11以中等至良好的产率（39−78%）获得了12种不同N-乙烯基取代的三唑（16a−l）的化合物库。