【名家案例】对映选择性手性中间体高效稳定全连续合成

1-芳基-1,3-二醇是制药工业的重要合成砌块。它们是多种药物合成的关键中间体，包括依折麦布（治疗高血胆固醇）、达泊西汀（早泄）、托莫西汀（注意力缺陷多动障碍）和度洛西汀（重度抑郁和焦虑障碍）

图1. 1-芳基-1,3-二醇合成的相关药物

目前的合成1-芳基-1,3-二醇是使用有机催化对映选择性反应来获得。Antilla及其同事报道了一种使用2,4,6-三异丙基衍生的CPA（称为TRIP13）的烯丙基硼化醛的高对映选择性方法。

图2. TRIP及PS-TRIP结构

几年后，负载催化剂（PS-TRIP）作为一种高度可回收的有机催化剂成功地应用于对映选择性烯丙基硼化反应。

与传统的间歇式工艺相比，全流程连续工艺具有更高的生产率、更易于放大和减少浪费，对于多步合成光学活性靶标特别有用。

欧洲著名连续专家，奥地利Graz 大学 C. Oliver Kappe 教授团队基于之前在手性 API 及其高级中间体的流动合成方面的工作成效，将 PS-TRIP 催化的不对称烯丙基硼化与所得手性烯烃的选择性环氧化合并，为光学活性 1,3-二醇开辟一个简单有效的方法。

Kappe团队从易得的非手性醛出发，制备富含对映体的环氧醇5，然后可以很容易地将其转化为所需的手性二醇1。

图3. 非手性醛制备手性二醇

作者精心选择反应条件，通过工艺优化，消除了任何色谱纯化的需要，便于大规模合成。

作者使用苯甲醛2a和烯丙基硼酸酯3的溶液，使用泵以每个100 μL/min的流速，进入含有0.8 g负载催化剂的填充床反应器混合反应，停留的时间约为 ∼15 分钟。

图4. 不对称烯丙基硼酸酯化活性的探索

最终选择以R-双-3,5-二三氟甲基苯基脯氨醇三甲基硅基醚（1）为催化剂，用二氯甲烷作为溶剂进行连续合成研究。

作者优化了溶剂以及底物的浓度，目的是使整个过程更加环保，最终作者使用0.15 M的底物浓度的甲苯溶剂中，以97%的收率和90% ee值获得烯烃4a。

作者探索了随后环氧化的各种策略：

2.1 间歇条件筛选

表1. 环氧化釜式研究

• 过氧化氢作为氧化剂导致所需的手性醇（5a）过氧化为相应的酮6a，（entry 1）；

• 二甲基二环氧乙烷（DMDO），由丙酮和Oxone（2KHSO5· KHSO4·K2SO4）在缓冲水溶液中显示出高转化率和选择性（entry 2），但涉及与甲苯的混溶性问题；

• 为了避免可能影响流动反应性的溶解度问题，作者评估了有机过酸。市售的过氧乙酸（PAA）溶液显示出高选择性，但转化率低（entry 3和4）。

• Kappe团队最终选择了间氯苯甲酸（mCPBA）作为环氧化剂。在4.0当量的mCPBA存在下，实现了出色的转化和选择性环氧化，使其成为进一步开发的氧化剂（entry 5−7）。

2.2 连续流研究

作者使用简单的盘管反应器将mCPBA选择性环氧化转移到连续流中，确保在85°C下停留时间∼10 min内转化率为≥90%（详见表S2）。实现不对称烯丙基硼化和环氧化连续合成，获得高效、稳定的手性化合物。

表2. 连续流研究结果

经过逐步优化，结果显示：

• 将PS-TRIP催化的苯甲醛（2a）的不对称烯丙基硼化反应和随后的环氧化在伸缩流序列中相结合，以获得环氧醇(5a)；

• 在填充床反应器的下游，mCPBA进料起着双重作用；

• 除了作为环氧化剂外，它还淬灭任何未反应的烯丙基频哪醇酯，从而防止在未完成烯丙基硼化的情况下发生外消旋背景反应；

• 在反应器的出口，作者将反应器的出口引导到搅拌后的 Na2S2O5 溶液中以安全地淬灭任何多余的氧化剂；

• 所得的产物不需要任何色谱纯化，只需要简单的酸/碱萃取就可以获得足够纯度的手性化合物。

在最优条件下，作者进行了7个小时的稳定运行，并且根据每小时的反应液样品采集和分析作者发现转化率或对映选择性没有降低。

2.3 全连续合成的反应底物拓展

在上述研究的基础上，作者进行了底物拓展研究。

图5. 全连续合成的反应底物拓展

• 作者尝试分别使用4-氟苯甲醛和2-噻吩甲醛作为底物的全连续合成依折麦布和度洛西汀的潜在前体;

•  在与合成3a相同的条件下，醛2b在连续稳定3小时运行，分别以90%产率和92%ee获得环氧醇5b，以及99%产率和66%ee的烯烃4c。

为了说明环氧化物 5 在合成 1-芳基-1,3-二醇 1 中的适用性，作者还在酸性介质中对环氧化物 5a 进行了开环，从而高产率的获得了二醇 1的前体三醇 7a（图6）。

图6. 作者还在酸性介质中对环氧化物 5a 进行了开环

实验结论

• 作者开发了一种全流程连续流动工艺，使用固定化CPA催化对映选择性烯丙基硼化作为关键步骤，然后使用mCPBA选择性烯烃环氧化，无过渡金属催化方法，以高收率和对映体控制的方式获得三醇 7 和二醇 1；

• 与传统的间歇式工艺相比，全流程连续工艺具有更高的生产率、更易于放大和减少浪费；

• 该工艺全流程连续流动工艺能够稳定运行，无需任何色谱纯化即可获得了手性环氧化物5；

• 与早期方法相比，该连续流工艺的累积停留时间为<30分钟，远远小于釜式生产过程，大大提高了生产效率。