康宁制药案例 | Raybow Pharm 3个1的故事

最新一期的《专用化学品》（《Speciality-Chemicals》）杂志刊登了闻名CDMO企业Raybow Pharmaceutical（瑞博制药 九洲药业子公司）高级商务拓展总监Dirk Hütten 分享的应用康宁反应器实现快速研发，快速生产甲基吡唑衍生物的案例。

该案例强有力地说明了如何应用康宁反应器快速工艺开发和无缝放大技术优势实现药物的安全、高效、低成本医药研发并实现放大生产的，相信对您一定有所启发！

“我们要讲的是关于仅经过1周的实验开发和1周的生产放大就获得1吨产品的故事”

—— Dirk Hütten博士

实验与生产过程

生产甲基吡唑衍生物的化学反应从锂卤交换开始-丁基锂与有机溴化物反应生成相应的有机锂衍生物。然后使用四氢呋喃作为溶剂与dian甲烷进行甲基化反应形成所需的产品。反应中遭遇的问题是瑞博寻求连续流解决方案的原因：

副反应：反应受到其他中间产物的限制，例如溴化物可能与吡唑锂中间体或正丁基锂发生副反应；

安全性：正丁基锂能与水、氧和四氢呋喃发生剧烈反应。为了避免相关危险，反应过程中需要用到干燥的溶剂和设备，无氧低温反应环境；

毒害性：dian甲烷是高致癌物质，需要很好的抑制挥发，避免人为接触；

可行性：其他物理参数，如反应物的密度和熔点或沸点，可能进一步限制反应窗口。

· 一周工艺开发：

瑞博在康宁G1进行了实验室工艺评估。并进行了正交实验设计，设定了加热、冷却、混合和停留时间等反应参数，并对放大前可能出现的各种安全问题进行了研究。

· 一周放大生产：

关于放大过程的问题以及解决办法，Hütten的描述如下：

最初我们认为泵系统会是一个问题，但最终被证明并不是问题，因为流速不是限制因素。

由于泵要连续两周24/7运行，dian甲烷的高密度也是另外一个风险。瑞博利用重力使泵工作，从而绕过了这个问题。

为了解决潜在的堵塞问题，公司在G1和G4上都安装了自动紧急停机装置。一旦出现堵塞，如有必要，系统将停止进料，慢慢向体系中加入溶剂以冲洗反应。

该工艺装置同时另外配置了一个废液收集罐。

该连续流工艺的关键是将温度控制在-30°c或以下。这可以防止锂盐沉淀堵塞泵（泵的每次启动和关闭阶段意味着损失20 kg的产品）并保持反应的高选择性。

最终，事实证明了该工艺通过康宁反应器*实现了直接无缝放大。

Hütten博士总结道： “瑞博的三个关键标准是安全、效率和时间。我们希望通过控制反应来确保生产安全，不仅通过控制反应参数，还设置安全阀、自动紧急停机装置以及其他方式来控制反应进程保障安全性。效率是连续流反应的关键优势。通过设置正确的参数、进料量、温度和流速，我们可以防止副产物和杂质的积聚，并提供稳定的质量，这对我们来说非常重要。”

· 一吨产品交付：

Hütten博士最后强调：“从时间上看，瑞博在一周内完成了实验室的化学工艺开发，并在另一周内直接扩大到康宁G4反应器，产量为10公斤/小时，或1吨/周。如此短的时间达到生产目标，这在釜式工艺中是不可能实现的。

案例讨论与拓展

该项工艺可以在如此短的时间内实现工业化生产，离不开瑞博科研及工艺团队对连续流技术以及康宁反应器的深刻理解。瑞博在工艺设计与放大过程中综合考虑了众多影响因素，瑞博3个1的故事为制药行业连续流技术应用的拓展提供了非常有价值的参考！

制药行业对质量、品质的要求非常高，尤其是对于CXO 企业面临全球化竞争、知识产权、环境监管、危化品生产等挑战。企业如何脱颖而出？新理念、新技术的应用。微通道连续流技术正是时代呼唤而出的一项21世纪性化学合成技术。

康宁在材料领域有着170多年的技术积累，康宁微通道反应器优异的材质和*的心型通道设计可以：

兼具安全与效率。康宁反应器极大提高单位体积反应物料的换热面积，分子扩散距离短，传质快，反应迅速*，反应体系条件可控，避免副反应发生；

连续自动化。可以智能控制生产工艺参数以及处理各种应急措施，实现连续无人操作，保障人身安全；

保证质量。康宁反应器可以耐受强酸、强碱的腐蚀，避免药物制造过程中出现金属离子残留，大大降低杂质的含量。同时康宁反应器的心型通道设计保证反应停留时间的一致性，从而保障产品质量稳定性；

成本效益。康宁反应器占地面积远远小于釜式反应，节省土地开支。研发到生产的高效进行大量的节省了时间和资金投入成本；

高效灵活。康宁反应器平台本身具有普适性，不是针对哪个反应或者哪个药物品种设计的，而是一个多功能平台，可以进行各个分子的快速合成。